Rol de dinamina-2 en la transmisión sinaptica excitatoria hipocampal y en la función cognitiva en un modelo murino de miopatía centronuclear
Fecha
2021-07
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Profesor Guía
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Universidad de Valparaíso
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Resumen
Dinamina-2 es una GTP-asa que se expresa ubicuamente en distintos tejidos y que regula el remodelamiento de membranas, controlando procesos como la endocitosis, la exocitosis y el tráfico intracelular. Dinamina-2 además modula la organización y dinámica del citoesqueleto de actina en distintos tipos celulares. Mutaciones en dinamina-2 causan una forma autosómica dominante de miopatía centronuclear (MCN), un trastorno neuromuscular congénito raro caracterizado por debilidad progresiva y atrofia de los músculos esqueléticos distales. Aunque las mutaciones en dinamina-2 causantes de MCN producen primariamente una enfermedad muscular, reportes clínicos que describen defectos cognitivos en pacientes con MCN sugieren además alteraciones en el sistema nervioso central. En esta tesis utilizamos como modelo experimental un ratón portador de la mutación p.R465W en dinamina-2, la que más comúnmente causa MCN, y evaluamos como esa mutación afecta la transmisión y la plasticidad sináptica excitatoria y la función cognitiva en ratones modelo de MCN. Específicamente, la transmisión sináptica excitatoria basal se evaluó en rebanadas hipocampales mediante un protocolo de entrada-salida, mientras que para el análisis del proceso de plasticidad sináptica se utilizó un protocolo de estimulación de alta frecuencia (TBS) y uno de baja frecuencia (LFS), capaz de inducir potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD) de la respuesta sináptica, respectivamente. Nuestros resultados muestran que la mutación p.R465W afecta la función de dinamina-2 en las sinapsis excitatorias hipocampales, conduciendo a un deterioro de la transmisión sináptica basal. Adicionalmente, observamos un deterioro de la capacidad de inducción y mantención tanto de la LTP como de la LTD en ratones portadores de la mutación p.R465W. Por otro lado, la función cognitiva se evaluó mediante la aplicación de dos pruebas
conductuales: Barnes maze (BM) y Novel object recognition (NOR). Ratones portadores de la mutación p.R465W en dinamina-2 mostraron defectos en el aprendizaje y en la memoria espacial y de reconocimiento, congruente con defectos sinápticos a nivel hipocampal y posiblemente también a nivel cortical en el modelo de MCN.
Este estudio podría tener implicaciones valiosas para comprender mejor el papel de dinamina-2 en la transmisión sináptica excitatoria y en la neuroplasticidad y para entender el porqué de los defectos del aprendizaje que se manifiestan tempranamente en pacientes con MCN.
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Auspiciador
Palabras clave
ENFERMEDADES MUSCULARES, PLASTICIDAD, SINAPSIS, MEMORIA ESPACIAL