Acido shikímico compuesto de partida para la síntesis de quinonas con potencial actividad biológica
Fecha
2019
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Profesor Guía
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Universidad Técnica Federico Santa María
Universidad de Valparaíso
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Departamento o Escuela
Programa Conjunto Doctorado en Ciencias Mencion Quimica
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Resumen
Las quinonas tetracíclicas son compuestos de interés farmacológico por sus capacidades para combatLas quinonas tetracíclicas son compuestos de interés farmacológico por sus capacidades para combatir la proliferación de células tumorales. De hecho, en quimioterapia es común el uso de fármacos que posean este núcleo estructural, como lo son las antraciclinas. No obstante, estas antraciclinas presentan diversos efectos negativos, como por ejemplo cardiotoxicidad. Debido a esto, es que se hace imperativo desarrollar nuevos compuestos que carezcan de daños colaterales para el organismo del paciente sometido a quimioterapia. Las anguciclinonas son compuestos naturales con esqueleto benz[a]antraquinona con un amplio grado sustituciones en su esqueleto tetracíclico, lo que sitúa a este grupo de antibióticos, después de las tetraciclinas y antraciclinas, como la tercera clase de antibióticos que presentan un esqueleto carbotetracíclico. Se sintetizaron diez nuevos 6-aza-análogos de anguciclinona empleando el (-)-ácido shikímico como compuesto de partida. La actividad citotóxica de estos compuestos fue medida in vitro en tres líneas tumorales; cáncer de próstata (PC-3), cáncer de colon (HT- 29), y cáncer de mama (MCF-7). El compuesto más potente presentó una actividad de IC50 = 0,01 μM contra la línea MCF-7. Con los valores de actividad citotóxica se logró desarrollar un modelo 2D-QSAR para la línea MCF-7, y uno 3D-QSAR/CoMFA para la línea PC-3; ambos modelos cumplen con exhaustivos criterios de validación. Adicionalmente se sintetizó una serie de ocho análogos de aminonaftoquinona; dos de los cuales se sintetizaron a partir del (-)-ácido shikímico, mientras que los seis restantes fueron sintetizado a partir de aminas comerciales. Se midió la actividad citotóxica de estos compuestos; el más potente presentó un valor de IC50 = 1,1 μM contra la línea HT-29. Al comparar la citotoxicidad de la serie de 6-aza-anguciclinonas con la serie de aminonaftoquinonas, se concluye que la estructura tetracíclica de las 6-aza-anguciclinonas otorga a estos compuestos una mayor selectividad por las células tumorales, junto con una mayor potencia. ir la proliferación de células tumorales. De hecho, en quimioterapia es común el uso de fármacos que posean este núcleo estructural, como lo son las antraciclinas. No obstante, estas antraciclinas presentan diversos efectos negativos, como por ejemplo cardiotoxicidad. Debido a esto, es que se hace imperativo desarrollar nuevos compuestos que carezcan de daños colaterales para el organismo del paciente sometido a quimioterapia. Las anguciclinonas son compuestos naturales con esqueleto benz[a]antraquinona con un amplio grado sustituciones en su esqueleto tetracíclico, lo que sitúa a este grupo de antibióticos, después de las tetraciclinas y antraciclinas, como la tercera clase de antibióticos que presentan un esqueleto carbotetracíclico. Se sintetizaron diez nuevos 6-aza-análogos de anguciclinona empleando el (-)-ácido shikímico como compuesto de partida. La actividad citotóxica de estos compuestos fue medida in vitro en tres líneas tumorales; cáncer de próstata (PC-3), cáncer de colon (HT- 29), y cáncer de mama (MCF-7). El compuesto más potente presentó una actividad de IC50 = 0,01 μM contra la línea MCF-7. Con los valores de actividad citotóxica se logró desarrollar un modelo 2D-QSAR para la línea MCF-7, y uno 3D-QSAR/CoMFA para la línea PC-3; ambos modelos cumplen con exhaustivos criterios de validación. Adicionalmente se sintetizó una serie de ocho análogos de aminonaftoquinona; dos de los cuales se sintetizaron a partir del (-)-ácido shikímico, mientras que los seis restantes fueron sintetizado a partir de aminas comerciales. Se midió la actividad citotóxica de estos compuestos; el más potente presentó un valor de IC50 = 1,1 μM contra la línea HT-29. Al comparar la citotoxicidad de la serie de 6-aza-anguciclinonas con la serie de aminonaftoquinonas, se concluye que la estructura tetracíclica de las 6-aza-anguciclinonas otorga a estos compuestos una mayor selectividad por las células tumorales, junto con una mayor potencia.
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Palabras clave
QUINONAS, CITOTOXICIDAD, NEOPLASMAS, ACIDO SHIKIMICO