Examinando por Autor "Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)"
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Ítem Desarrollo de un modelo de estrés crónico por derrota social en ratas hembras : evaluación de conductas similares a la depresión y ansiedad(Universidad de Valparaíso, 2021) Luttecke Anders, Ariane; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)La depresión mayor constituye un problema de salud pública a nivel mundial por su alta morbilidad y mortalidad. Además, la población femenina presenta una edad de aparición más temprana, mayor frecuencia de episodios depresivos, mayor número de síntomas y tasas mayores de depresión atípica. Para estudiar comportamientos similares a la depresión y ansiedad se ha utilizado el modelo de estrés por derrota social en machos, sin embargo, en hembras los modelos animales clásicos de derrota social no han sido efectivos. Con el objetivo de estudiar el comportamiento similar a la depresión y ansiedad en hembras aplicando el paradigma de la derrota social se propone un modelo que se basa en la agresividad presentada por las ratas puérperas en periodo de lactancia. Para lo anterior, se expuso a ratas hembras vírgenes adultas a una hembra junto con su camada en periodo de lactancia, durante los días 2 al 8 post parto, por un espacio de 10 minutos diarios. Las pruebas realizadas evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en el peso corporal de los animales, así como en el tiempo que pasaban las ratas estresadas en la periferia y centro del campo abierto. También se encontró una disminución significativa en el número de entradas a los brazos abiertos del laberinto elevado en cruz. Por otra parte, se encontró diferencia significativa en la preferencia de consumo de agua con sacarosa por las ratas sometidas al protocolo de estrés. Si bien las otras pruebas realizadas no manifiestan diferencias estadísticamente significativas se observan divergencias en las respuestas de ambos grupos, que reafirman los cambios conductuales presentado Contar con un modelo que permita conocer los efectos del estrés social crónico en hembras permitirá en futuras investigaciones entender las diferencias en la fisiopatología de la depresión y abrir nuevas posibilidades de tratamiento en mujeres.Ítem Efecto antiestrés de un antagonista del receptor de endocanabinoide tipo 1(Universidad de Valparaíso, 2013) Gárate Pérez, Macarena; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El estrés es un concepto relacionado con las respuestas biológicas asociadas a la capacidad de adaptación que tiene el organismo frente a cambios ambientales llamados estresores. El principal sistema neuroendocrino de la respuesta al estrés es el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), en situaciones estresantes este sistema se activa. Por otro lado, cuando los animales se adaptan al estresor, el sistema endocanabinoide (eCB) suscita una disminución de la actividad del eje HPA. El estrés crónico es ansiogénico y deteriora la memoria de las ratas. Estas alteraciones conductuales se correlacionan con un aumento de la síntesis de eCBs respecto a animales controles. En esta tesis se plantea la hipótesis de que el tratamiento con un inhibidor del receptor tipo 1 de eCB (CB1) tiene un efecto antiestrés en las ratas estresadas. Los animales fueron estresados crónicamente usando un modelo de restricción de movimiento, y se evaluaron los dos principales marcadores fisiológicos del estrés, el nivel plasmático de corticosterona y la ganancia en peso. En este sentido, a nivel conductual se cuantificó la ansiedad, el aprendizaje y la memoria en el paradigma conductual laberinto acuático de Morris (MWM). Nuestros resultados muestran que el tratamiento con AM251, un antagonista de receptor CB1, disminuyó la ansiedad y la concentración plasmática de corticosterona en las ratas estresadas. Además, AM251 mejoró el deterioro que induce el estrés crónico en el aprendizaje y la memoria. Estos resultados muestran que un antagonista de receptor CB1 tiene un potente efecto antiestrés en las ratas estresadas crónicamente. Este estudio preclínico entrega información muy relevante sobre la neurobiología de la interacción entre el estrés y el sistema endocanabinoide, la cual podría servir de base para desarrollar mejores tratamientos para los trastornos de ansiedad y depresivos.Ítem Efecto de la administración de AM251 sobre la toma de decisiones y atención de ratas adolescentes estresadas crónicamente(Universidad de Valparaíso, 2017) Castro Vega, Paola; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)La toma de decisiones y atención auditiva son funciones cognitivas complejas que permiten a los individuos responder de manera eficaz a las demandas ambientales. Estas funciones son reguladas por la corteza prelímbica (PL), quien modula además las respuestas al estrés. En este sentido, la PL activa al sistema límbico para generar las respuestas al estrés, y por otro lado, el sistema endocanabinoides (SeCB) de la PL aumenta la actividad de las neuronas de proyección, suprimiendo la actividad del eje HPA y terminando la repuesta al estrés. En condiciones de estrés crónico, se produce atrofia dendrítica en las neuronas piramidales de la PL y además aumenta la liberación de eCBs, deteriorando la toma de decisiones y atención auditiva en ratas. En ese contexto, el objetivo de esta tesis fue estudiar el rol de CB1 en las funciones cognitivas antes mencionadas, en ratas estresadas crónicamente durante la adolescencia. Se trabajó con ratas Sprague-Dawley, las cuales se dividieron en los grupos experimentales control y estrés. Estas recibieron un tratamiento de inyección intraperitoneal con AM251 o vehículo, durante una semana. Después de media hora de la administración del fármaco, los animales fueron estresados durante 3 horas diarias mediante un protocolo de estrés por restricción de movimiento. La toma de decisiones y la atención, fueron cuantificadas en el paradigma conductual “Tarea de Elección de Dos Alternativas” (TEDA), en donde animales estresados, tuvieron menor rendimiento que animales control. Este deterioro en las funciones, fue revertido con la administración de AM251, a diferencia de los animales tratados con vehículo. El desarrollo de esta tesis pretende contribuir a una mejor comprensión del funcionamiento del SeCB en la adolescencia, en relación con el estrés y aportar conocimientos relevantes para trastornos vinculados con esta área en humanos, como lo es el déficit atencional.Ítem Efecto del distrés sobre la inmunotinción de Nurr1 y Prss12 en el claustro : análisis morfométrico y conductual(Universidad de Valparaíso, 2019) Ruíz Pérez, Vicente; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El claustro es catalogado como una estructura multisensorial debido a su gran conectividad con diferentes núcleos cerebrales. Sin embargo, su función no está del todo clara, en parte, debido a su compleja morfología e intrincada topología, aspectos que dificultan el acceso para registro de actividad electrofisiológica y la evaluación funcional de lesiones. Por otra parte, el estrés produce deprivación sensorial ya que deteriora el funcionamiento de sistemas sensoriales como el auditivo y el olfativo. A su vez, otras estructuras del sistema nervioso y circuitos que establecen conexión directa o indirecta con el claustro también se ven afectadas por el estrés. Por lo tanto, en este proyecto se propone que el claustro podría constituir una región central en el control de la respuesta al estrés. En un trabajo previo hemos, a través de un análisis bioinformático, identificamos genes marcadores del claustro, como Nurr1 y Prss12, que presentan enriquecimiento funcional, y relación con estrés y trastornos mentales. Por lo tanto, en esta tesis evaluamos la imunorreactividad de Nurr1 y Prss12 en el claustro de ratas expuestas a “estrés crónico impredecible” (CUS) comparado con los controles. Además, relacionamos la inmunotinción de estas proteínas con los niveles de corticosterona plasmática, la ansiedad y comportamientos tipos depresivos. Este análisis inmunohistoquímico y estructural del claustro mostró modificaciones en la morfología celular, asociadas con algunas tendencias que indicarían alteraciones en los patrones de expresión de Nurr1 y Prss12 en las neuronas del claustro. Más importante aún, pudimos evidenciar que estás modificaciones están correlacionadas positivamente con los niveles plasmaticos de corticoesterona, la hormona del estrés, ademas de alteraciones en la actividad locomotora y desempeño en el laberinto en cruz elevado. Es interesante notar que estás correlaciones fueron observadas en los cortes de la región medial del claustro, el cual abarca los dos importantes núcleos del claustro: endopiriforme y claustro dorsal. Por lo tanto, podemos concluir que el claustro responde tempranamente al efecto estresor de un modelo de estrés crónico impredecible o bien a niveles de estrés medio modificando su estructura y la expresión de moléculas asociadas a la respuesta frente al estrés.Ítem Efecto del estrés crónico sobre la densidad de células positivas para parvalbumina en la corteza auditiva de ratas(Universidad de Valparaíso, 2017) González Astudillo, Celindo; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El estrés crónico induce atrofia dendrítica y disminuye el tono inhibitorio en la corteza auditiva primaria (A1) de rata, lo cual se correlaciona con un deterioro en la atención auditiva. Las neuronas GABAergicas predominantes en A1 son las neuronas positivas para parvalbumina (PV+), estas cumplen un importante rol en la sincronización entre A1 y la corteza frontal. En el hipocampo y la corteza prefrontal, las neuronas GABAérgicas-PV+ son susceptibles al estrés crónico. Por otro lado, en A1 este tipo de neuronas son susceptibles al envejecimiento, lo cual está correlacionado con un deterioro en el procesamiento auditivo. Todas estas evidencias sustentan la pregunta de investigación de esta tesis: ¿el estrés crónico afecta a las neuronas PV+ en A1?. Así, el objetivo de esta tesis fue determinar si el número de neuronas PV+ en A1 se reduce en ratas expuestas a un estrés crónico impredecible (CUS). El CUS se aplicó a ratas machos Sprague-Dawley adultos por 14 días y luego se determinó el número de las celulas PV+ en las diferentes capas de la corteza auditiva. Se observó una disminución significativa en la densidad de células que expresan PV en las capas V y VI de ratas que fueron expuestas al CUS. No hubo cambios en la densidad de células que expresan PV en las capas II, III y IV. Estos cambios sugieren una susceptibilidad específica por capas al estrés crónico. Las capas V y VI dan origen al sistema eferente cortico olivococlear en el sistema auditivo, que se cree tiene un rol fundamental en la atención auditiva. Su deterioro a causa del estrés crónico, podría explicarse en parte por la deficiencia funcional de las neuronas PV+ con la consiguiente pérdida del balance inhibitorio / excitatorio requerido para el normal funcionamiento cerebral.Ítem Efecto del estrés materno durante la lactancia temprana sobre las conductas similares a la ansiedad y la depresión en ratas prepúberes(Universidad de Valparaíso, 2022-12) Reyes Román, Sandra; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El cerebro inmaduro es susceptible al estrés pudiendo desarrollar distintas patologías psiquiátricas a lo largo de la vida. La lactancia suele ser un periodo estresante para las madres debido a la demanda de cuidados del recién nacido, presión de su entorno sociocultural sumado a un sistema laboral que no brinda los resguardos legales para la maternidad. El presente estudio tuvo como objetivo investigar el efecto del estrés materno durante la lactancia temprana sobre el comportamiento de las crías hembras y machos durante la infancia. Se usó el paradigma de inestabilidad social basado en el modelo residente-intruso. Seis ratas Sprague-Dawley fueron expuestas junto a su camada a una rata hembra virgen e intrusa durante los días 2 al 8 post parto. Se registraron los pesos de las camadas desde el día 21 al 28 y se evaluó a una cría hembra y un macho de cada camada en el día post natal 24 para detectar comportamientos similares a la ansiedad y la depresión. Las crías macho del grupo sometido a estrés postnatal tuvieron una mayor ganancia de peso corporal, destacando un dimorfismo sexual. Además, se evidenciaron alteraciones conductuales en la interacción social espontánea, mostrando las hembras un comportamiento agresivo, mientras que los machos disminuyeron significativamente su interacción física en esta prueba. Estos resultados sugieren que el estrés postnatal temprano se manifestó de distinta manera en ambos sexos, evidenciando la necesidad de contar con modelos animales que permitan el estudio de las bases neurobiológicas de las alteraciones neuropsiquiátricas infantiles a nivel preclínico tanto en el sexo femenino como masculino.Ítem Efecto del tratamiento con Reboxetina sobre la atención auditiva y memoria de ratas estresadas(Universidad de Valparaíso, 2013) Pérez Valenzuela, Catherine; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El estrés crónico afecta varios núcleos del sistema límbico induciendo alteraciones en la memoria y el procesamiento de las emociones. Además, el estrés crónico produce atrofia dendrítica en varios núcleos del sistema auditivo afectando el aprendizaje auditivo. Una patología relacionada con el estrés es la depresión y la reboxetina es un fármaco antidepresivo para tratar esta enfermedad. En esta tesis se analizó el efecto de la reboxetina sobre la atención auditiva de ratas estrasadas crónicamente. Ratas Sprague- Dawley fueron entrenadas en la “Tarea de elección de dos Alternativas” (2-ACT), un paradigma conductual usado para cuantificar la atención auditiva en ratas. Aquellos animales que obtuvieron un rendimiento superior al 70% de ensayos correctos en la tarea de atención fueron asignadas a 6 grupos experimentales: Control, Estrés, Control + Vehículo, Estrés + Vehículo, Control + Reboxetina, Estrés + Reboxetina. Los animales del grupo Estrés fueron sometidos a un protocolo de estrés por restricción de movimiento, los grupos de vehículo y reboxetina fueron inyectados diariamente con suero fisiológico y reboxetina (0.7 mg/kg/día) respectivamente. El efecto del estrés crónico y la reboxetina sobre la atención auditiva se analizó a través de un “Difference Score” (DS). El valor del DS de las respuestas correctas (DS-RC) se obtuvo restando el número de ensayos correctos obtenidos en 50 ensayos de la prueba de 2-ACT, después del periodo de estrés menos el número de ensayos correctos obtenido antes del estrés. El estrés crónico deterioró significativamente la atención auditiva (DS-RC: Control, 9.50 ± 3.63; Estrés, - 3.00 ± 1.69; p < 0.05), el tratamiento con reboxetina previno este efecto. La reboxetina también tuvo un efecto ansiolítico y deterioró la consolidación de la memoria espacial medida a través del laberinto en Y. Los resultados de esta tesis entregan información importante del efecto del estrés y la reboxetina sobre conductas cognitivas complejas como la atención y la memoria.Ítem Efecto transgeneracional de la vulnerabilidad y la resiliencia al estrés(Universidad de Valparaíso, 2022) Tabilo Aguirre, Luis; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El estrés social es el principal factor de riesgo ambiental para varias enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno depresivo mayor, las cuales son más prevalentes en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, existen pocos modelos animales para estudiar las bases neurobiológicas del estrés social en hembras, uno de estos modelos recientemente lo desarrollamos en nuestro laboratorio. El principal objetivo de esta tesis fue determinar si la vulnerabilidad y la resiliencia al estrés en ratas hembra puede afectar la respuesta al estrés y el comportamiento social de la descendencia. Se usaron dos grupos experimentales formados por ratas Sprague- Dawley hembra preñadas y previamente clasificadas como: 1) Vulnerables y 2) Resilientes al estrés. Se usaron 6 machos y 6 hembras de cada camada en cada grupo experimental. Una vez que estos animales llegaron a la adultez se les evaluó el comportamiento social y el comportamiento similar a la depresión a través de la prueba de interacción social y preferencia de la sacarosa. Además, se evaluó la ansiedad en el laberinto en cruz elevado y la estrategia de afrontamiento al estrés en la prueba de nado forzado. El estrés biológico se cuantificó a través de las vocalizaciones ultrasónicas de 22 kHz. Encontramos un dimorfismo sexual en cómo se hereda la vulnerabilidad y resiliencia al estrés. Solo las crías macho de madres vulnerables al estrés presentaron un deterioro significativo del comportamiento social y un afrontamiento pasivo al estrés respecto a las crías de madres resilientes, mientras que las crías hembra tuvieron un deterioro de su comportamiento social y un afrontamiento pasivo mas allá de que sus madres fueron vulnerables o resilientes, comparado con nuestros estudios previos en ratas hembras. Además, las crías macho y hembra de madres vulnerables al estrés presentaron un aumento de las vocalizaciones ultrasónicas relacionadas con el estrés respecto a las crías de madres resilientes, lo que demuestra que existe una respuesta simpática controlada de la resiliencia al estrés que se hereda a la descendencia. Esta tesis entrega resultados importantes para comprender como se hereda la resiliencia y vulnerabilidad al estrés.Ítem Efectos del estrés y moduladores del receptor de cannabinoides tipo 1 sobre las oscilaciones cerebrales de la memoria de miedo(Universidad de Valparaíso, 2022) Montoya Lara, Luisa; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El freezing o congelación es un comportamiento adaptativo que es fundamental en la evolución de las especies. Este comportamiento se genera cuando una memoria de miedo se evoca en el cerebro y se caracteriza por la inmovilización corporal ante una situación de amenaza. La memoria de miedo está asociada a un patrón de actividad neuronal específico; oscilaciones del potencial de campo local en un rango de frecuencia delta-theta, que sincroniza la actividad neuronal de la corteza prefrontal con el complejo amigdaloide o amígdala durante el comportamiento de miedo. Estudios previos ex vivo en ratas, demostraron que la sobrecarga alostática generada por la exposición crónica a un estresor aumenta la excitabilidad en el núcleo basolateral de la amígdala (ABL). En este sentido, existen evidencias de que el estrés modula la actividad cerebral in vivo, pero su efecto temporal en la evocación de las memorias de miedo permanece poco abordado. Entonces nos preguntamos en esta tesis si la exposición crónica a estresores afecta la potencia de las oscilaciones cerebrales asociadas a la memoria de miedo y, por otro lado, cómo el sistema endocannabinoide podría modular estos efectos. En esta tesis se realizó un análisis de señales de registros de potenciales de campo locales obtenidos desde la ABL de ratas adultas que fueron condicionadas al miedo. Lo novedoso de esta tesis es que el análisis de señales se ejecutó con un código diseñado el Dr. Minonzio, investigador de la Facultad de Ingeniería de la Universidad de Valparaíso, lo que permitió obtener espectrogramas de tiempo y frecuencia de muy buena calidad al compararlos con los espectrogramas generados con el programa Neuroexplorer 5. A partir de estos registros extracelulares se generaron espectrogramas de potencia y frecuencia a lo largo del tiempo con un código nuevo. Para analizar el impacto del estrés crónico sobre las oscilaciones cerebrales de la memoria de miedo, se evaluaron señales de potenciales de campo local antes y después del periodo de estrés. Por otro lado, de manera exploratoria, se evaluó el efecto de un agonista del receptor de cannabinoides tipo 1 (CB1), WIN55,212-2, y un antagonista, AM251, sobre la potencia de las oscilaciones cerebrales de la memoria de miedo. El principal resultado de esta tesis fue que la expresión de la memoria de miedo en el comportamiento de miedo o freezing se correlacionó con el aumento de la potencia espectral de una banda de frecuencia entre 1 y 4 Hz. Asimismo, en aquellos animales que fueron expuestos al estrés crónico se encontró un aumento significativo de la potencia espectral en este rango de frecuencia cuando las ratas no generaron la conducta de miedo. Estos resultados sugieren que el estrés crónico induciría la generalización de la memoria de miedo. Sobre el rol del sistema endocannabinoide, los resultados mostraron que, la activación del receptor CB1 con WIN55,212-2 incrementó la presencia de la banda oscilatoria propia del miedo, mientras que el bloqueo con AM251 la atenuó. Los resultados de esta tesis permiten comprender en parte los efectos del estrés sobre el procesamiento de las memorias de miedo en el cerebro. Sin duda estos conocimientos básicos servirán para comprender el origen de enfermedades mentales relacionadas con el estrés como la depresión y el estrés postraumático.Ítem Infusión en el hipocampo de moduladores del receptor de canabinoide tipo 1 : efectos sobre la memoria en ratas estresadas(Universidad de Valparaíso, 2019) Peñaloza Sancho, Valentín; Dagnino Subiabre, Alexies (Director de tesis)El hipocampo es un área del cerebro conocida por su asociación con el aprendizaje y la consolidación de la memoria. Sin embargo, el hipocampo tiene un rol clave en el control de la respuesta al estrés, función que cumple a través del sistema de endocanabinoide (eCB). El estrés negativo o distrés hiperactiva el sistema de eCB en el hipocampo y genera un desbalance en la excitación/inhibición que se traduce en un deterioro cognitivo a nivel del comportamiento. Estudios previos han demostrado que animales estresados que son tratados sistémicamente con AM251, un antagonista de los receptores de canabinoide de tipo 1 (CB1), produce una mejora en el desempeño de los animales en pruebas para cuantificar la memoria. Sin embargo, debido a que el receptor CB1 se expresa ampliamente tanto en el sistema nervioso central como periférico, existe la pregunta si ¿los receptores CB1 en el hipocampo pueden contrarrestar los efectos del diestrés?. Así, el objetivo de esta tesis fue determinar el efecto de la administración directa en el hipocampo de fármacos que regulan la actividad de los receptores CB1; y evaluar su efecto en la consolidación de la memoria espacial. Se utilizaron ratas adultas Sprague Dawley machos, los cuales fueron canulados bilateralmente en la región CA1. Diariamente, los animales fueron micro-inyectados con AM251 o WIN 55,212-2 (WIN; agonista de los receptores CB1) durante un protocolo de estrés crónico homotípico (restricción de movimiento). Después, el aprendizaje y consolidación de la memoria fueron cuantificados a través del laberinto acuático de Morris (LAM). El principal resultado de esta tesis fue que la micro-inyección con AM251 en CA1 mejoró la consolidación de la memoria en ratas estresadas, mientras que la micro-inyección con WIN deterioró la memoria de los animales. Estos resultados demuestran que los receptores CB1 en el hipocampo pueden modular los efectos del distrés sobre la memoria. Sin duda que estos resultados son un aporte significativo para comprender el mecanismo de acción del sistema de eCB en el cerebro estresado.