Exocitosis de AMPAR y organización del citoesqueleto de actina en cultivo de neuronas hipocampales en un modelo murino de Miopatía Centronuclear causada por mutación de Dinamina 2
Fecha
2021
Autores
Labraña Allende, Marjorie
Mattar Araos, Michelle
Profesor Guía
González Jamett, Arlek
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Tesis
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Editor
Universidad de Valparaíso
Ubicación
Facultad de Medicina
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Facultad
Facultad de Medicina
Departamento o Escuela
Escuela de Tecnologia Medica
Determinador
Recolector
Especie
Nota general
Opta al Grado Académico de “Licenciado en Tecnología Médica con mención en Morfofisiopatología y Citodiagnóstico"
Resumen
Antecedentes: La miopatía centronuclear (MCN) es una enfermedad neuromuscular congénita causada mayoritariamente por mutaciones en el gen DNM2 que codifica para la GTP-asa dinamina-2. Estudios clínicos han demostrado que pacientes con MCN manifiestan trastornos del aprendizaje y un bajo coeficiente intelectual, aunque los mecanismos patológicos no han sido estudiados. Ya que en el sistema nervioso central
dinamina-2 regula el tráfico de los receptores glutamatérgicos AMPA (AMPAR), principal mediador de la transmisión sináptica excitatoria, y la dinámica del citoesqueleto de actina, el presente estudio evalúa si mutaciones en DNM2 causantes de MCN afectan la exocitosis
de AMPAR y la organización de la actina neuronal, responsable de la arquitectura sináptica.
Objetivo: Evaluar el impacto de la mutación p.R465W en DNM2 sobre la exocitosis de AMPAR y sobre la organización del citoesqueleto de actina en cultivos de neuronas hipocampales de ratón.
Material y método: Este estudio es realizado en cultivo primario de neuronas hipocampales de ratones postnatales de un modelo murino de MCN que expresa la mutación p.R465W en DNM-2 y su contraparte silvestre. La exocitosis de AMPAR es evaluada en condiciones basales (sin estímulo químico) y el remodelamiento de actina es evaluado en condiciones basales y en respuesta a la inducción química de potenciación a
largo plazo (ch-LTP).
Resultados: La mutación p.R465W afecta la función sináptica de dinamina-2 lo que perturba la morfología de las espinas dendríticas, la cual depende del citoesqueleto de actina. Adicionalmente, se asocia con una reducción en la densidad de las espinas
dendríticas y con un tráfico de AMPAR defectuoso hacia la membrana plasmática.
Conclusiones: Mutaciones en DNM2 causantes de MCN afectan el citoesqueleto de actina neuronal, perturbando la estructura sináptica y el tráfico de AMPAR. Estos mecanismos podrían explicar los defectos cognitivos reportados en pacientes con MCN.
Descripción
Lugar de Publicación
Auspiciador
Nombre del Proyecto: “Role of Dynamin-2 in central nervous system synapses: Potential impact of Centronuclear Myopathy-causing mutations on AMPA-Receptor trafficking and excitatory synaptic transmission”
Financiamiento: Fondecyt 11180731
Institución: Instituto Milenio Centro Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso (CINV)
Palabras clave
EXOCITOSIS, ACTINAS, NEURONAS - EFECTOS