La superfamilia de las dinaminas y su potencial rol en en la patología de la enfermedad del alzheimer

La función cognitiva abarca procesos neurobiológicos esenciales para la atención, el aprendizaje y la memoria. Las alteraciones en estas funciones son frecuentes en enfermedades neurodegenerativas, siendo la enfermedad de Alzheimer (EA) una de las formas más comunes de neurodegeneración. Los marcadores histopatológicos incluyen la agregación aberrante de las proteínas Tau y péptido beta amiloide (Aβ) que se observan en etapas avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, no se ha establecido una correlación clara entre el inicio del deterioro cognitivo y la formación de estas lesiones. Recientemente, se han identificado otros mecanismos más tempranos que podrían contribuir a la etiología de la EA, incluyendo defectos en la dinámica mitocondrial, alteraciones en el citoesqueleto neuronal y problemas en el tráfico de receptores glutamatérgicos AMPAR. Entre las proteínas implicadas en estos procesos destaca la superfamilia de las dinaminas, GTP-asas ampliamente distribuidas en todos los tejidos que muestran cambios en su expresión y función en modelos animales y en cerebros postmortem de pacientes con EA. Esto sugiere la posible contribución de las dinaminas en los mecanismos patológicos de la EA, así como su potencial como diana terapéutica, aunque esta hipótesis aún no ha sido confirmada. La presente tesis abordó la contribución de la superfamilia de las dinaminas en la patología de la EA, centrándose en defectos tempranos a nivel neuronal que incluyen desbalance en la dinámica mitocondrial y citoesqueletal y tráfico de receptores glutamatérgicos. La evidencia recopilada muestra un aumento de la fisión mitocondrial causado por un alza en la expresión y actividad de la proteína tipo dinamina-1 (Drp1) y una fusión mitocondrial disminuida causada por una baja expresión y función de las proteínas tipo dinamina mitofusina 1 y 2. Un aumento en la actividad endocítica de las dinaminas clásicas favorecería la internalización del péptido Aβ y de “semillas” de Tau hiperfosforilada, promoviendo la formación de los agregados neurotóxicos característicos de la EA. Interesantemente, diamina-1 parece unirse de manera aberrante a las redes de microtúbulos neuronales en el contexto de la EA, siendo “secuestrada” e impidiendo su función en el reciclaje endocítico de vesículas sinápticas, afectando la neurotransmisión. Los resultados de esta investigación sugieren un rol clave de las dinaminas en procesos tempranos de la EA, destacando el potencial de las dinaminas como un blanco terapéutico novedoso en la EA.