Evaluación de la liberación fásica de dopamina en el Núcleo Accumbens en ratones con inhibición quimiogenética crónica

Este trabajo buscó evaluar si existe un aumento en la sensibilidad de receptores de dopamina (D₂), en neuronas dopaminérgicas expuestas a niveles decrecientes de dopamina. El motivo de esta evaluación es encontrar un mecanismo sináptico que explique en parte la aparición de conductas compulsivas, como las presentadas en el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Previamente se encontró que ratas tratadas con quinpirol (QNP), un agonista de receptores D2, presentaron chequeo compulsivo, lo cual dio origen a un modelo farmacológico de TOC en ratas. En experimentos posteriores se encontró, a través de microdiálisis y voltametría cíclica de barrido rápido (FSCV), que tras el tratamiento crónico con QNP, los niveles tónicos y fásicos de dopamina disminuyeron, lo cual sugiere un rol para los receptores D2 en el chequeo compulsivo, específicamente en la sensibilidad presináptica de estos. Para lograr la evaluación de tales receptores, en el presente estudio se inhibieron neuronas dopaminérgicas, y positivas para tirosina hidroxilasa (TH) en el área tegmental ventral (VTA) de ratones TH-Cre, durante 5 días seguidos mediante quimiogenética, utilizando la familia de receptores de diseño exclusivamente activado por drogas de diseño (DREADDs, por sus siglas en inglés), específicamente el receptor hM4Di. Con esta metodología se logra imitar el efecto del tratamiento crónico con QNP, pero exclusivamente sobre las neuronas dopaminérgicas que proyectan hacia el Nucleus Accumbens (NAc), sin activar los receptores postsinápticos. Luego, se realizó FSCV en NAc para evaluar si es cambia la liberación fásica de dopamina luego de la inhibición quimiogenética crónica. Para evaluar si la sensibilidad del autoreceptor D₂ se modifica luego del tratamiento, se aplicó QNP durante el FSCV. Se observó una disminución mayor de liberación de dopamina en las concentraciones más bajas de QNP en los ratones inhibidos crónicamente. Interesantemente, se observó un aumento de la liberación en tales concentraciones en los ratones controles, mientras que en los tratados quimiogenéticamente, hubo una disminución en la liberación a la concentración mínima que luego aumentó. Es posible que el efecto de inhibición crónica sea apreciable a dosis muy pequeñas de QNP, volviendo a la normalidad en concentraciones más altas. Se sugiere realizar experimentos con concentraciones aún menores y con otros agonistas. Nuestros resultados sugieren que la inhibición crónica de la actividad dopaminérgica sensibiliza los autoreceptores D₂ del NAc, requiriéndose experimentos conductuales para evaluar si este mecanismo contribuye o no al desarrollo de conductas compulsivas.