MicroRNAs en plasma como marcadores epigenéticos de disfunción metabólica temprana en niños prepuberales
Fecha
2015
Autores
Carrasco-Wong, Ivo
Profesor Guía
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Universidad de Valparaíso
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Opta al grado de Magíster en Ciencias Médicas, mención en Biología Celular y Molecular
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Resumen
En la actualidad existe una sólida evidencia que muestra la relación entre un peso al nacer alterado y el riesgo de sufrir enfermedades crónicas del adulto, como el síndrome metabólico, concepto denominado “origen temprano de las enfermedades en el adulto” (DOHaD) o “programación fetal”. Las enfermedades que conforman el llamado síndrome metabólico (SM), son obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión arterial. Este cambio estaría mediado por mecanismos epigenéticos (microRNAs, metilación del DNA y modificaciones postraduccionales de histonas) adquiridos durante la gestación o en las primeras etapas de la vida que alterarían el metabolismo del individuo. Sin embargo, en la actualidad no existe consenso respecto de cómo detectar factores de riesgo para padecer SM en niños pre-púberes, por lo cual se hace imprescindible el desarrollo de marcadores que permitan pesquisar de manera certera y oportuna la presencia del síndrome o sus componentes, en etapas sub-clínicas. Existe un creciente número de trabajos que han demostrado una fuerte asociación entre los niveles plasmáticos de microRNAs, estados patológicos y/o procesos fisiológicos, con importantes implicancias a nivel vascular y metabólico. Entre estos microRNAs se encuentran el miR33b, 126, 132, 145 y let7e. Hipótesis. En jóvenes pre-púberes los niveles plasmáticos de los microRNAs Hsa-miR-126, Hsa-miR-132, Hsa-miR-145, Hsa-miR-33b y Hsa-miR-let7e se correlacionan con marcadores precoces de daño vascular y alteración en la función metabólica. Estos marcadores epigenéticos se correlacionarían con parámetros bioquímicos y de medidas antropométricas alteradas, asociándose a un mayor riesgo de presentar síndrome metabólico. Material y método. El diseño experimental incluyó la selección de una sub-muestra de 156 individuos seleccionados desde de una cohorte general de 3325 niños y niñas entre 10 y 11 años de edad, quienes poseían cero, uno, dos y tres o más, componentes del síndrome metabólico. A todos ellos se extrajo RNA desde el plasma y se cuantificaron los niveles de miRNAs circulantes anteriormente mencionados. Posteriormente se realizaron comparaciones entre los distintos niveles de miRNAs y su asociación estadística con el síndrome metabólico o sus componentes. Resultados. Los hallazgos principales indican que Hsa-miR-let7e y Hsa-miR-126 se asocia y correlaciona, respectivamente, al síndrome metabólico y a sus componentes. Además se definió el poder predictor de hsa-miR-let7e sobre la presencia se síndrome metabólico, mediante curvas ROC. Mediante un análisis in silico se mostró que 26 mRNAs putativos de ser blanco de Hsa-miR-Let7e y Hsa-miR-126 se traducen a proteínas que interactúan entre sí; involucradas principalmente en la señalización del receptor de insulina IRS1. En la misma línea, se observó que niveles elevados de Hsa-miR-Let7e se asociaron con insulinemia e índice de HOMA-IR alterados. Conclusión. La presente tesis muestra por primera vez que los niveles circulantes de miRNAs, como Hsa-let7e y 126, pueden utilizarse como biomarcadores de patologías complejas como el síndrome metabólico. Y que, por sobre todo, son útiles en el pródromo del síndrome, a edades tan importantes como la pre-púber en donde puede definirse la aparición o no de enfermedades cardio-metabólicas en la adultez.
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Auspiciador
Palabras clave
ADOLESCENTES, SINDROME METABOLICO