Rol de venlafaxina e hiperforina en la recuperación funcional y plasticidad neuronal inducida por isquemia focal en la corteza motora de rata

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2013-03

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Universidad de Valparaíso

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Doctorado en Ciencias con Mencion en Neurociencia

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Los eventos isquémicos cerebrales son cada vez más frecuentes en las sociedades modernas. Diversas estrategias de recuperación funcional en pacientes afectados están siendo estudiadas en la actualidad, siendo de particular interés aquellas estrategias que modulan la plasticidad neuronal posterior al infarto. En esta tesis, se ha estudiado el efecto, en la recuperación funcional y en la expresión de marcadores de inflamación e integridad neuronal, de dos neuromoduladores del sistema noradrenérgico y serotoninérgico: venlafaxina, un antidepresivo sintético de uso comercial y un análogo de hiperforina (IDN5706), de origen natural. Como modelo animal se utilizó la rata, sobre la cual se indujo un infarto cerebral mediante inyección intracortical de endotelina-1 en la región motora de la corteza cerebral. Específicamente, se estudió el efecto de estos neuromoduladores usando pruebas motoras como la escalera horizontal, de equilibrio en barra y cilindro, junto con estudiar el tamaño de infarto entre tratamientos y controles. Además, se logró profundizar en el efecto de venlafaxina sobre la expresión de marcadores como la proteína gliofibrilar ácida (GFAP, marcador de astrocitos), Integrina alfa-M/beta2 (OX42, marcador de la microglía), proteína asociada a microtúbulos (MAP2, marcador somatodendrítico), tinción para neuronas neurotrace (viabilidad), proteína asociada a crecimiento (GAP43, marcador de plasticidad), el marcador presináptico sinaptofisina y el marcador de densidad pos-sináptica PSD95. Venlafaxina, redujo significativamente los volúmenes de infarto cerebral y promovió un rendimiento motor significativamente mayor versus ratas infartadas tratadas con vehículo a lo largo de toda la curva de recuperación funcional en la prueba de la escalera horizontal. En la prueba de equilibrio, sólo se observaron diferencias significativas al final del tratamiento. Hiperforina, no logra disminuir el tamaño del infarto, sin embargo, se observó recuperación funcional de animales infartados tratados con hiperforina en la prueba de escalera horizontal, donde se observa recuperación funcional sólo en la semana 2 del análisis conductual. Consistentemente con este resultado, en la prueba del cilindro se observa una recuperación funcional en las semanas 2 y 4 del análisis siendo la curva de recuperación de la bilateralidad significativamente diferente en las ratas infartadas y tratadas con hiperforina de las tratadas con vehículo. A nivel celular, el infarto cerebral focal indujo un aumento significativo de los niveles de GFAP en los grupos infartados, la cual disminuyó con venlafaxina. Sorpresivamente, la disminución de GFAP, en ratas infartadas y tratadas con venlafaxina, se correlacionó con un aumento significativo de la expresión de OX42 en este mismo grupo comparado con ratas infartadas y no tratadas. A su vez, las ratas infartadas y tratadas con venlafaxina mostraron un aumento significativo de la tinción para MAP2 y sinaptoficina mientras que no se encontraron diferencias en la marca de PSD95 comparado con el grupo no tratado. GAP43 aumenta significativamente en los grupos infartados con respecto a los controles, sin embargo, en las ratas infartadas tratadas con venlafaxina se ve una mayor intensidad de marca con respecto al vehículo a medida que se aleja de la lesión. MAP2, aumenta significativamente su intensidad de marca en los cerebros infartados tratados con venlafaxina versus vehículo y controles. En su conjunto estos datos sugieren que venlafaxina es efectivo en inducir recuperación funcional luego de un infarto cerebral focal en ratas mediante un mecanismo que implica la modulación de la glía cerebral lo que se traduciría en neuroprotección y/o neuroplasticidad, en cambio, el análogo de hiperforina parece inducir recuperación funcional por un mecanismos que implica mayormente aumento de plasticidad.

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PLASTICIDAD NEURONAL, ISQUEMIA CEREBRAL

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