Hemisíntesis y estudios de relación estructura-actividad de análogos estructurales de isobavachalcona y 4-hidroxiloncocarpina con potencial actividad biológica
Fecha
2016-11
Autores
Mellado García, Marco
Profesor Guía
Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)
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Tesis
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Editor
Universidad Técnica Federico Santa María
Universidad de Valparaíso
Universidad de Valparaíso
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Facultad
Facultad de Ciencias
Departamento o Escuela
Determinador
Recolector
Especie
Nota general
Doctor en Ciencias Mención Química
Resumen
Isobavachalcona (14) y 4-hidroxiloncocarpina (16) son chalconas naturales que poseen varias aplicaciones farmacológicas. Sintéticamente es viable la obtención de estos compuestos mediante la reacción de Claisen – Schmidt, metodología que ha sido ampliamente reportada para la síntesis de chalconas usando acetofenonas y benzaldehídos sustituidos. En este contexto se ha reportado que S. nutans (Asteraceae) es una planta que acumula diversidad de acetofenonas con patrones de sustitución análogos a los necesarios para sintetizar los compuestos 14 y 16. A partir del compuesto natural 43 fueron sintetizados siete derivados de isobavachalcona (93a-g) y diecisiete derivados de 4-hidroxiloncocarpina (94a-q). Adicionalmente fueron sintetizados veintidós derivados de 4-metoxiacetofenona (96a-v) y veinticuatro derivados de acetofenona (98a-x). Los compuestos sintetizados fueron evaluados en diferentes dianas farmacológicas de interés actual.
La mayoría de los compuestos evaluados tienen la habilidad de inhibir la enzima MAO- B por lo que son potenciales candidatos para su evaluación en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer en estadios tempranos. Los modelos QSAR y de acoplamiento molecular indican que el fragmento dihidrocromano en el anillo A, el grupo carbonilo y el grupo hidroxilo del anillo B son importantes para la actividad en MAO-B. Sin embargo, un reducido número son activos en la isoforma MAO-A que se relaciona con enfermedades del comportamiento.
La actividad antiproliferativa fue evaluada para todos los compuestos sintetizados en línea tumoral SH-SY5Y y en línea celular control de fibroblastos humanos. El 81,4% restante posee actividad sobre esta línea celular, de ellos el 65,7% es más activo y el 17,4% más selectivo que 5-fluorouracilo. Los modelos QSAR desarrollados tanto para la actividad antiproliferativa como la selectividad están relacionados con los sustituyentes del anillo A, carbonilo α,β-insaturado y con la posición 2’ del anillo B.
La actividad antioxidante fue medida en todos los compuestos, siendo los compuestos más activos 98r y 96q, los cuales pueden ser oxidados a las quinonas correspondientes. El modelo QSAR desarrollado indica que los descriptores momento dipolar y carga de Mülliken del carbono 5 correlacionan significativamente. Estas variables están relacionadas con la estabilidad del intermediario radicalario formado.
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Auspiciador
Palabras clave
CETONAS, CHALCONAS, FARMACOLOGIA, QUIMICA
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