Impacto de una mutación causante de miopatía centronuclear en el rol de dinamina-2 en la morfología sináptica y en la expresión de receptores ampa en sinapsis excitatorias

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Programa de Magister en Ciencias Biologicas Mencion Neurocienciass

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Dinamina-2 es una mecano-enzima con actividad GTP-asa que se expresa ubicuamente en distintos tejidos y participa en múltiples funciones tales como endocitosis, exocitosis y tráfico de proteínas de membrana. Dinamina-2 también es un importante regulador de la organización y remodelamiento del citoesqueleto de actina. Mutaciones en el gen que codifica dinamina-2 (DNM2) son causantes de miopatia centronuclear (MCN), una enfermedad muscular hereditaria que se caracteriza por debilidad y atrofia progresiva de la musculatura esquelética. Algunos reportes clínicos informan que pacientes con MCN también exhiben defectos cognitivos, aunque los mecanismos asociados nunca han sido reportados. En la presente tesis de magister se buscó entender el rol de dinamina-2 en dos aspectos claves para la consolidación del aprendizaje y la memoria como son: la estructura sináptica y la expresión superficial de receptores glutamatérgicos en sinapsis excitatorias. Específicamente evaluamos el número y morfología de espinas dendríticas en neuronas piramidales y la densidad de receptores AMPA en sinaptoneurosomas provenientes de hipocampo y corteza de un ratón knock-in (KI) portador de la mutación heterocigota p.R465W en el gen DNM2 (HTZ), que es la mutación que más comúnmente se asocia con MCN. Nuestros resultados demostraron que la cantidad total de receptores AMPAR disponibles en sinaptoneurosomas del cerebro de ratones HTZ en condiciones basales no fue diferente de lo observado en cerebros de ratones silvestres (WT). Sin embargo, la densidad de espinas dendríticas disminuyó de manera significativa en neuronas hipocampales y corticales de ratones HTZ comparados con la condición silvestre. Lo anterior sugiere que en el contexto de la MCN podría ocurrir una perdida de sinapsis funcionales explicando, al menos en parte, los defectos cognitivos descritos en pacientes.

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ATROFIA MUSCULAR, ACTINAS, ENDOCITOSIS

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