Papel del astrocito en la integración sináptica de neuronas piramidales CA1 en un modelo murino de epileptogénesis

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2023

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Universidad de Valparaíso

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Programa de Magister en Ciencias Biologicas Mencion Neurocienciass

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La epilepsia es un trastorno neurológico que se ha asociado con el aumento de la neurotransmisión glutamatérgica y una disminución de la GABAérgica. Sin embargo, en la mayoría de los modelos de epilepsia aún no se sabe cómo el equilibrio excitación e inhibición (E/I) está alterado, ni si afecta a la excitabilidad de las principales neuronas del circuito del hipocampo. Aquí, evaluamos el E/I en un modelo de epileptogénesis de kindling químico inducido por inyecciones de Pentilenotetrazol (PTZ). Usando enfoques electrofisiológicos, estudiamos la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica simultáneamente en las neuronas piramidales CA1 del hipocampo de ratones inyectados con PTZ (ratones PTZ-Kindling). Registramos corrientes postsinápticas evocadas excitatorias e inhibitorias entre -35 a -40 mV (EPSCs/IPSCs) calculando una relación E/I de amplitud y área, relación de pulsos pareados (PPR) y frecuencia de las corrientes disinápticas y monosinápticas. Además, evaluamos la probabilidad de disparo de neuronas piramidales de CA1 cuando dos fibras independientes fueron estimuladas subumbralmente con retrasos entre vías de 0 ms hasta 14 ms. En los ratones PTZ-Kindling se observaron varios cambios que sugieren una mayor hiperexcitabilidad en la transmisión disináptica y, por lo tanto, en presencia de potenciales de acción. En primer lugar, se encontró que la relación entre la amplitud de la transmisión excitatoria y la inhibitoria fue dos veces mayor que en el grupo de control, lo que se debió únicamente a un aumento en la amplitud de la transmisión excitatoria. En segundo lugar, se observó una mayor probabilidad de liberación (PL) en las sinapsis glutamatérgicas, lo que se reflejó en una disminución de la PPR solo en las corrientes EPSC evocadas. Además, se evidenció un aumento en la frecuencia de las corrientes postsinápticas excitatorias espontáneas (sEPSCs). Por último, se encontró un aumento en el tiempo de subida de las IPSCs evocadas, lo que podría estar asociado a una menor conductancia del receptor de GABAA. En contraste, cuando se eliminó la presencia de potenciales de acción utilizando TTX y, por lo tanto, registrando la transmisión monosináptica del grupo PTZ-Kindling, se observó no solo un aumento en la PL de la transmisión excitatoria, sino también de la inhibitoria, como se reflejó en el incremento de la frecuencia de corrientes postsinápticas en miniatura (mEPSC y mIPSC). Esto sugiere un posible mecanismo de compensación mediado por la transmisión GABAérgica que es independiente de la actividad. Además, Se encontró que en las neuronas CA1 del grupo PTZ-Kindling, cuando se estimulaban dos vías independientes subumbralmente con un retraso de 6.5-7.5 ms entre ellas, la probabilidad de disparo aumentaba significativamente (70%) en comparación con el grupo control (50%), lo que sugiere un posible ensanchamiento de la ventana de integración temporal. Curiosamente, cuando los astrocitos de animales de control se activaron con el agonista del receptor activado por proteasa 1 (PAR1) TFLLR, la probabilidad de disparo fue similar a la registrada en el tejido epiléptico, utilizando el mismo protocolo de integración temporal. Estos resultados sugieren que en la epileptogénesis inducida por PTZ se produce una desregulación de la relación E/I que contribuye a una regulación positiva de la función de entrada/salida de las neuronas piramidales de CA1.

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Auspiciador

Palabras clave

EPILEPSIA, NEUROTRANSMISORES, ASTROCITOS, PENTILENOTETRAZOL

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