Examinando por Autor "Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)"
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Ítem Acido shikímico compuesto de partida para la síntesis de quinonas con potencial actividad biológica(Universidad Técnica Federico Santa María, 2019) Hernández Pino, Santiago; Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)Las quinonas tetracíclicas son compuestos de interés farmacológico por sus capacidades para combatLas quinonas tetracíclicas son compuestos de interés farmacológico por sus capacidades para combatir la proliferación de células tumorales. De hecho, en quimioterapia es común el uso de fármacos que posean este núcleo estructural, como lo son las antraciclinas. No obstante, estas antraciclinas presentan diversos efectos negativos, como por ejemplo cardiotoxicidad. Debido a esto, es que se hace imperativo desarrollar nuevos compuestos que carezcan de daños colaterales para el organismo del paciente sometido a quimioterapia. Las anguciclinonas son compuestos naturales con esqueleto benz[a]antraquinona con un amplio grado sustituciones en su esqueleto tetracíclico, lo que sitúa a este grupo de antibióticos, después de las tetraciclinas y antraciclinas, como la tercera clase de antibióticos que presentan un esqueleto carbotetracíclico. Se sintetizaron diez nuevos 6-aza-análogos de anguciclinona empleando el (-)-ácido shikímico como compuesto de partida. La actividad citotóxica de estos compuestos fue medida in vitro en tres líneas tumorales; cáncer de próstata (PC-3), cáncer de colon (HT- 29), y cáncer de mama (MCF-7). El compuesto más potente presentó una actividad de IC50 = 0,01 μM contra la línea MCF-7. Con los valores de actividad citotóxica se logró desarrollar un modelo 2D-QSAR para la línea MCF-7, y uno 3D-QSAR/CoMFA para la línea PC-3; ambos modelos cumplen con exhaustivos criterios de validación. Adicionalmente se sintetizó una serie de ocho análogos de aminonaftoquinona; dos de los cuales se sintetizaron a partir del (-)-ácido shikímico, mientras que los seis restantes fueron sintetizado a partir de aminas comerciales. Se midió la actividad citotóxica de estos compuestos; el más potente presentó un valor de IC50 = 1,1 μM contra la línea HT-29. Al comparar la citotoxicidad de la serie de 6-aza-anguciclinonas con la serie de aminonaftoquinonas, se concluye que la estructura tetracíclica de las 6-aza-anguciclinonas otorga a estos compuestos una mayor selectividad por las células tumorales, junto con una mayor potencia. ir la proliferación de células tumorales. De hecho, en quimioterapia es común el uso de fármacos que posean este núcleo estructural, como lo son las antraciclinas. No obstante, estas antraciclinas presentan diversos efectos negativos, como por ejemplo cardiotoxicidad. Debido a esto, es que se hace imperativo desarrollar nuevos compuestos que carezcan de daños colaterales para el organismo del paciente sometido a quimioterapia. Las anguciclinonas son compuestos naturales con esqueleto benz[a]antraquinona con un amplio grado sustituciones en su esqueleto tetracíclico, lo que sitúa a este grupo de antibióticos, después de las tetraciclinas y antraciclinas, como la tercera clase de antibióticos que presentan un esqueleto carbotetracíclico. Se sintetizaron diez nuevos 6-aza-análogos de anguciclinona empleando el (-)-ácido shikímico como compuesto de partida. La actividad citotóxica de estos compuestos fue medida in vitro en tres líneas tumorales; cáncer de próstata (PC-3), cáncer de colon (HT- 29), y cáncer de mama (MCF-7). El compuesto más potente presentó una actividad de IC50 = 0,01 μM contra la línea MCF-7. Con los valores de actividad citotóxica se logró desarrollar un modelo 2D-QSAR para la línea MCF-7, y uno 3D-QSAR/CoMFA para la línea PC-3; ambos modelos cumplen con exhaustivos criterios de validación. Adicionalmente se sintetizó una serie de ocho análogos de aminonaftoquinona; dos de los cuales se sintetizaron a partir del (-)-ácido shikímico, mientras que los seis restantes fueron sintetizado a partir de aminas comerciales. Se midió la actividad citotóxica de estos compuestos; el más potente presentó un valor de IC50 = 1,1 μM contra la línea HT-29. Al comparar la citotoxicidad de la serie de 6-aza-anguciclinonas con la serie de aminonaftoquinonas, se concluye que la estructura tetracíclica de las 6-aza-anguciclinonas otorga a estos compuestos una mayor selectividad por las células tumorales, junto con una mayor potencia.Ítem Aislación y caracterización de acetofenonas naturales desde Senecio Nutans : aplicación en síntesis de Chalconas(Universidad de Valparaíso, 2014) Belmar Reyes, Pedro; Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)El género Senecio, que pertenece a la tribu Senecioneae, es el género más grande y complejo en la familia de las Asteraceae (Compositae) e incluye a más de 1500 especies de amplia distribución mundial. Senecio nutans es un arbusto perenne, de 30-60 cm de altura, distribuidos en los valles andinos de América del Sur entre 3.500 a 4.800 m sobre el nivel del mar. Se sabe que algunos extractos crudos y compuestos aislados del género Senecio, poseen actividad antimicrobiana, actividad moduladora de estrógeno y efectos antiproliferativos en células MCF-7 de cáncer de mama. En este trabajo se describe el estudio químico de Senecio nutans, en donde se pudo aislar, el compuesto 4-hidroxi-3-(3-metil-2-butenil)-acetofenona (1) (12,1%) por métodos convencionales en fitoquímica. Por otra parte, debido a que las chalconas son una clase de compuestos con importancia biológica, donde destacan sus propiedades antiinflamatoria, analgésicas, antipirética y antimutagénicos, antileshmania, citotóxica, anticancerígeno, antifúngico entre otras. Se realizó la síntesis de tres nuevas chalconas preniladas, utilizando como fragmento la acetofenona prenilada (1). La síntesis de estas nuevas chalconas se realizó mediante la reacción de Claisen-Schmidt entre (1) y los benzaldehidos (23), (25) y (27). La elucidación estructural de todos los compuestos obtenidos en este trabajo se llevó a cabo a partir de datos espectroscópicos como Resonancia Magnética Nuclear mono y bidimensional de ¹H-RMN, ¹³C –RMN, HMBC y HSQC, como también IR y parámetros físicos como punto de fusión.Ítem Hemisíntesis y estudios de relación estructura-actividad de análogos estructurales de isobavachalcona y 4-hidroxiloncocarpina con potencial actividad biológica(Universidad Técnica Federico Santa María, 2016-11) Mellado García, Marco; Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)Isobavachalcona (14) y 4-hidroxiloncocarpina (16) son chalconas naturales que poseen varias aplicaciones farmacológicas. Sintéticamente es viable la obtención de estos compuestos mediante la reacción de Claisen – Schmidt, metodología que ha sido ampliamente reportada para la síntesis de chalconas usando acetofenonas y benzaldehídos sustituidos. En este contexto se ha reportado que S. nutans (Asteraceae) es una planta que acumula diversidad de acetofenonas con patrones de sustitución análogos a los necesarios para sintetizar los compuestos 14 y 16. A partir del compuesto natural 43 fueron sintetizados siete derivados de isobavachalcona (93a-g) y diecisiete derivados de 4-hidroxiloncocarpina (94a-q). Adicionalmente fueron sintetizados veintidós derivados de 4-metoxiacetofenona (96a-v) y veinticuatro derivados de acetofenona (98a-x). Los compuestos sintetizados fueron evaluados en diferentes dianas farmacológicas de interés actual. La mayoría de los compuestos evaluados tienen la habilidad de inhibir la enzima MAO- B por lo que son potenciales candidatos para su evaluación en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer en estadios tempranos. Los modelos QSAR y de acoplamiento molecular indican que el fragmento dihidrocromano en el anillo A, el grupo carbonilo y el grupo hidroxilo del anillo B son importantes para la actividad en MAO-B. Sin embargo, un reducido número son activos en la isoforma MAO-A que se relaciona con enfermedades del comportamiento. La actividad antiproliferativa fue evaluada para todos los compuestos sintetizados en línea tumoral SH-SY5Y y en línea celular control de fibroblastos humanos. El 81,4% restante posee actividad sobre esta línea celular, de ellos el 65,7% es más activo y el 17,4% más selectivo que 5-fluorouracilo. Los modelos QSAR desarrollados tanto para la actividad antiproliferativa como la selectividad están relacionados con los sustituyentes del anillo A, carbonilo α,β-insaturado y con la posición 2’ del anillo B. La actividad antioxidante fue medida en todos los compuestos, siendo los compuestos más activos 98r y 96q, los cuales pueden ser oxidados a las quinonas correspondientes. El modelo QSAR desarrollado indica que los descriptores momento dipolar y carga de Mülliken del carbono 5 correlacionan significativamente. Estas variables están relacionadas con la estabilidad del intermediario radicalario formado.Ítem Nuevos derivados de Aza-anguciclinonas a partir de (-)-ácido shikímico(Universidad de Valparaíso, 2016) Arroyo Tapia, Manuel; Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)Las anguciclinas y sus agliconas, las anguciclinonas son metabolitos secundarios encontrados principalmente en bacterias Actinomycetes formadoras de esporas, las cuales contienen en su estructura un núcleo benz[a]antraquinona. Existe una gran variedad de anguciclinonas naturales con variaciones estructurales, aisladas de distintos microorganismos y que presentan una amplia gama de actividades biológicas, dentro de las que destacan la actividad citotóxica y antimicrobiana. Debido a las interesantes propiedades biológicas que presentan estos productos naturales, se han desarrollado rutas sintéticas para obtener estos compuestos y nuevos derivados. Dentro de los métodos reportados para la síntesis de anguciclinonas, la estrategia más utilizada es la reacción de cicloadición Diels-Alder. Desde el fruto anís estrellado (Illicium rerum) es posible extraer (-)-ácido shikímico, compuesto interesante desde el punto de vista sintético, debido a la presencia de tres centros estereogénicos, el cual es útil como sustrato de partida para la síntesis de aza-dienos que pueden ser acoplados con quinonas para la obtención de nuevos derivados anguciclinónicos. En este trabajo se llevó a cabo la síntesis de dos aza-dienos a partir de (-)-ácido shikímico, el aza-dieno 32 se obtuvo en una secuencia de seis pasos con un 78% de rendimiento global y el aza-dieno 40 en una secuencia de cinco pasos con un 37% de rendimiento global. Posteriormente se realizó el acoplamiento con 7-bromoquinolin-5,8-diona (41) vía reacción Diels-Alder, obteniéndose tres derivados de anguciclinonas.Ítem Síntesis de dienos a partir de (-)-ácido shikímico, con aplicación en reacciones de cicloadición diels-alder(Universidad de Valparaíso, 2014) Vera Díaz, Viviana; Cuellar Fritis, Mauricio (Director de tesis)Entre la gran variedad de compuestos aislados desde productos naturales, presentes en plantas, algas y esponjas marinas, se encuentran compuestos que poseen en su estructura un fragmento benz[a]antraquinona. Dentro de ellos se encuentran las anguciclinonas, que presentan importantes actividades biológicas. Desde el fruto anís estrellado (Illicium rerum) es posible extraer (-)-ácido shikímico, un compuesto muy interesante desde el punto de vista sintético, debido a la presencia de sus tres centros estereogénicos, característica que lo convierte en un buen sustrato de partida para la síntesis de dienos que pueden ser utilizados en reacciones de acoplamiento con quinonas, vía reacción de cicloadición Diels-Alder, para la obtención de nuevos compuestos policíclicos. En este trabajo se llevó a cabo, a partir de (-)-ácido shikímico, la síntesis de dos dienos, el aza-dieno 45 y el carba-dieno 46, en una secuencia de seis pasos con un rendimiento total de 50% y 32%, respectivamente. Posteriormente se realizó el acoplamiento de estos con 2-bromonaftoquinona (47), vía reacción de cicloadición Diels-Alder. Finalmente se evaluó la actividad anticáncer de las quinonas sintetizadas en cuatro líneas celulares, obteniendo un IC50 de 26,8 ± 6,7 y 40,1 ± 7,4 en MCF-7, 3,7 ± 0,8 y 7,8 ± 0,9 en HT-29, 7,6 ± 1,2 y 5,7 ± 1,3 en PC-3 y 29,4 ± 2,4 y >100 en CoN para los compuestos 48 y 49, respectivamente.