Mecanismo de sensibilidad a potencial de membrana en canales de K⁺ de alta conductancia activados por Ca²⁺ y voltaje 

Una característica distintiva de los canales de K+ de alta conductancia activados por Ca2+ y voltaje (BK), es que pueden ser activados tanto por incrementos de Ca2+ citosólico como por la despolarización de la membrana plasmática. Esta capacidad se debe a la presencia de módulos sensores especializados, que actúan de manera sinérgica o independiente. Las contribuciones funcionales de los sensores a la apertura del canal surgen de interacciones alostéricas extendida entre tres dominios estructurales, presentes en la subunidad 𝛼� formadora de tetrámeros: i) el dominio de poro (PD), ii) el dominio sensor de voltaje (VSD) responsable de transducir cambios en el potencial transmembrana, y iii) el dominio C-terminal (CTD) que contiene sitios de unión a Ca2+ en los dominios reguladores de conductancia de K+ (RCK) conformando el denominado gating ring. En ciertos canales de K+ voltaje-dependientes (KV), la activación del VSD se acopla alostéricamente con el poro mediante un cambio conformacional electro-mecánico, disminuyendo la energía libre necesaria para la apertura del canal. La activación del VSD conlleva un movimiento de cargas dentro de la proteína, fenómeno que se puede determinar experimentalmente en registros de corrientes de “gating”. Utilizando mutagénesis, se pueden neutralizar las cargas presentes en el VSD, para obtener una idea sobre su funcionamiento, pero en trabajos anteriores no se ha tenido éxito en ofrecer una explicación adecuada a susodichos mecanismos planteados. En este trabajo, mediante la medición de corrientes de compuerta o “gating currents” en macroparches de membrana de ovocitos de X. laevis expresando canales BK con mutaciones de neutralización sobre las cargas del VSD, demostramos que dos argininas en el segmento transmembrana S4 (R210 y R213) son las únicas cargas responsables de generar las corrientes de gating en el canal BK. De manera convincente, el paisaje energético de las partículas de gating se encuentra concertado electrostáticamente por una red de puentes salinos contenidos en el VSD. Simulaciones de dinámica molecular y el transporte de protones activado por hiperpolarización en el VSD modulado por la mutación R210H, sugieren que el campo eléctrico cae en una barrera muy estrecha, donde los límites se ven definidos por las dos partículas de gating identificadas. En este trabajo proporcionamos una descripción del mecanismo de detección de voltaje en canales BK, que muestra ser diferente al propuesto para otros canales de K+ dependientes de voltaje